La trama tratta di due fratelli che perdono la madre, uccisa da un demone a loro sconosciuto, e del loro padre che inizia un lungo viaggio per cercarlo e distruggerlo. Dean e Sam, avuta notizia della scomparsa da casa del padre, partono alla sua ricerca ed a bordo di una Chevy Impala del 1967, s'imbatteranno in ogni sorta di demone, spettro e malvagità.
La serie è ricchissima di citazioni cinematografiche del genere horror (tra cui Poltergeist, The Ring, The Blair Witch Project) e molti episodi sono basati su leggende popolari molto famose negli USA (la trama dell'episodio Uomo Uncino ad esempio, si rifà ad una leggenda citata anche nel film Urban Legend). La metodologia investigativa dei due protagonisti, la sceneggiatura e le atmosfere decisamente tetre, ricordano molto la serie di culto X Files, ed in generale, tutto il telefilm può essere considerato una celebrazione dell'horror più classico ed adolescenziale degli anni ottanta e novanta.